Coby člověku zvyklému na proteomická data mi výsledky genomiky připadaly nicneříkající. Je to otázka zvyku. A prezentace dat

Rakovina je velmi často prapůvodně genetické onemocnění – aby k ní došlo, musí existovat mutace nebo více mutací. Není to univerzální pravidlo (výjimkou jsou například onkoviry), ale je to nejčastější mechanismus geneze nádorového onemocnění. Mutací je mnoho typů a dají se dělit z mnoha hledisek. Jedno z hledisek je, zda se jedná o “driver” nebo “passenger” mutaci. Geny zasažené driver mutací (“driver genes”) poskytují buňkám selektivní výhody a aktivně se podílejí na vzniku rakoviny. Passenger mutace, jak napovídá název, se jen vezou. Je vcelku očekávatelné, že driverů je násobně méně než passengerů (asi 100x). Driver mutace pak zjednodušeně zahrnují dvě hlavní kategorie – onkogeny s “gain-of-function” mutacemi, které zvýhodňují budoucí rakovinné buňky, a tumor supresory s “loss-of-function” mutacemi, kdy dochází ke ztrátě ochrany buňky před rozvojem rakoviny.

Zatímco v době před bioinformatickou genomikou (do roku 2000) jsme znali 10-20 genů spojených s rakovinou, v letech 2000-10 docházelo k postupnému rozvoji genomiky a bylo postupně identifikováno nízké stovky nových. Nyní se však posuňme do daleké přítomnosti, kdy máme k dispozici rychlé a cenově přijatelné sekvenační nástroje, obrovské množství pacientů s různými nádorovými onemocněními a obor bioinformatiky stojící na ramenou obrů a hlavách neuvěřitelně chytrých lidí. Výsledkem současných sekvenačních a informatických postupů může být nástroj jako je Integrative Oncogenomics (IntOGen), jehož metodologie je popsána v této publikaci, který pomocí sedmi různých výpočetních metod nalezl v sekvenačních datech "signály pozitivní selekce", tedy důkazy o tom, že některé mutace jsou selektovány, protože jsou pro nádorové buňky zvýhodňujícím faktorem

Výsledky získané z 28 tisíce vzorků z 66 různých typů rakoviny (jedna z největších systematických studií) odhalily 568 driverů, z nichž 416 bylo v rámci validace nazdáno jako již známé z literatury. 152 nalezených mutací byly tedy buď nové, které dosud “unikaly odhalení”, nebo dosud relativně málo validované. Některé mutované geny jsou pak přítomné v mnoha typech nádorových onemocnění (notorickým příkladem je TP53, přítomný ve 42 zahrnutých nádorových onemocněních), jiné jsou vysoce specifické (jako MYC v Burkittově lymfomu).

Nástroj rovněž ukázal na některé vzory, kupříkladu existenci úzce vymezených klastrů (např. KRAS, BRAF, nebo PIK3CA) aktivačních mutací v onkogenech, ale oproti tomu širší vymezení inaktivačních mutací v tumor supresorech (např RB1 nebo ARID1A). Data ukázala, které oblasti proteinů jsou z pohledu jejich domén nejpodstatnější pro rozvoj rakoviny. Z klinického hlediska je znalost driverů podstatná pro hledání možností cílené terapie. Různé typy rakoviny mohou vyžadovat rozdílné terapeutické přístupy i v závislosti na obvyklém profilu driverů. Znalost mutačních vzorců může být nápomocná také ve volbě vhodné terapie s ohledem na riziko rezistence vůči léčbě.

Z praktického hlediska můžeme IntOGen využít jako referenční databázi. Pokud máme sekvenační data z nádorového vzorku pacienta a objevíme v nich mutaci, o níž bychom chtěli vědět víc, můžeme na webových stránkách nástroje rychle vyhledat daný gen a zjistit, zda se jedná o známý driver a v jakých typech nádorů se obvykle vyskytuje. Můžeme také filtrovat výsledky podle typu nádoru a porovnat naše nálezy s velkým souborem již analyzovaných vzorků. Nástroj nám ukáže, ve kterých oblastech proteinu se mutace obvykle soustřeďují a jaký mají pravděpodobný funkční dopad.

Disclaimer: toto není scientific news, odkazovaný článek je skoro 5 let starý. Ale je to pěkný.