Zdá se že se budu potřebovat chvilku věnovat HLA. Napsat blogspot jako shrnutí klíčových poznatků o tématu v tomhle případě není terapeutické, ale pracovní.

V první řadě bych rád podotknul, že cokoli smrdí imunologií mi způsobuje instantní mozkovou smrt. Nicméně je taky pravda, že už jsem se o tom párkrát něco učil na různé zkoušky, takže by mi téma mělo být nějak povědomé. No, ukazuje se, že jsem v tom měl primárně guláš. Genetiku HLA jsem měl totiž dokonale popletenou s genovým aranžmá imunoglobulinů a T-cell receptorů, což je z hlediska komplexity úplně jiná disciplína. Genetika HLA je sice taky bolehlav, ale nedějou se zde takové eskamotérské genově-inženýrské kousky na buněčné úrovni.

HLA je Human Leukocyte Antigen. Jsou to molekuly, jejichž úlohou je chytnout fragment molekuly (zpravidla proteinu – tedy oligopeptid), a vystavit ho na povrchu buňky coby “vzorek”. V závislosti na třídě HLA se buď na površích běžných buněk (HLA I. třídy) vystavují běžně se vyskytující, nebo eventuelně např. virové “vzorky” či některé prapodivnosti uvařené v kuchyni nádorových buněk. V případě (především) antigen prezentujících buněk (HLA II. třídy) imunitního systému jsou to různé “vzorky” pohlceného materiálu, třeba i z bakterií. To má pak dále samozřejmě svojí imunitní funkci, něconěco slouží to jako prokázání se imunitnímu systému že je všechno v pořádku, něconěco když to neni v pořádku, imunitní systém zajistí popravu podezřelé buňky, atd.

Co je z genetického a zároveň funkčního hlediska ta zajímavá věc je pochopit, jakými cestami je zajištěné to, že HLA jsou schopné prezentovat na povrchu buněk tak širokou škálu “vzorků”. Krok č. 1: gigantický polymorfismus na populační úrovni. V populacích se vyskytují tisíce alel, z nichž dostáváme “na výběr.” Množství kombinací alel, které dostaneme od matky a otce je tak obrovské, mít s někým shodnou kombinaci alel je velmi nepravděpodobné, pokud nejsou porovnávaní jedinci sourozenci. Na populační úrovni je tak zajištěná diverzita, která dost významně chrání proti dramatickým důsledkům šíření patogenů.

Z funkčního hlediska je zásadní to, že tento polymorfismus je uklizený to poměrně úzce vymezených “hotspotů” v rámci sekvence těchto genů a tím pádem i jejich proteinových produktů. Konkrétní důsledek výskytu těchto hotspotů se pak dá snadno vizualizovat v části HLA proteinů, které tvoří oblast, kde je vystaven “vzorek.” Polymorfismus tedy zajišťuje různorodost a tím pádem rozdíly ve vazebné schopnosti této části HLA proteinů. Každý z nás se tedy liší v téhle věci: schopnosti HLA vázat odlišné typy oligopeptidů, které jsou pak vystaveny imunitnímu systému na povrchu buňky.

Ano, to je matoucí. Pokud přidám informaci, že máme od matky a otce tři plus tři HLA první třídy (tzn. ty, co jsou na površích běžných buněk po celém těle), zní to, jako bychom mohli vystavovat jen šest různých oligopeptidů. To nezní zrovna jako recept na výkonný imunitní systém. Vysvětlení je jednoduché, ale zároveň pocitově krajně neuspokojivé, pokud máte rádi pořádek ve svých principech: každý HLA protein je ve své schopnosti vázat vystavované “vzorky” neuvěřitelně promiskuitní. Ano, přesně to jsem napsal. HLA jsou naprosté děvky pokud jde o to, co jsou ochotné na povrchu buněk ukazovat jako svůj úlovek. Nemáme tedy šest možností, co vystavovat, ale prakticky vzato tisíce, teoreticky statisíce. Těžko říct, ze “všech potenciálně existujících oligopeptidů” se to počítá poměrně špatně. Na populační úrovni jsme pak ve vyloženě bezpečné zóně.

Tohle všechno je primárně nejsnáze připočteno k obraně organismu proti infekčním agentům, tedy hlavně virům a bakteriím, nutno podotknout, že HLA jsou dost podstatné i dalších disciplínách, především tedy k ochraně proti nádorovým buňkám, a taky u autoimunitních onemocnění. U nádorových buněk může docházet k produkci neoantigenů, tedy podivných abominací, notoricky známé případy jsou fúzní proteiny vzniklé při přestavbách chromozomů, ale důvodem můžou být i mutace a jiné příčiny. Nádorové buňky ovšem nejsou v tomto souboji s imunitním systémem pasivní hráč, a nacházejí některé cesty, kterými se bránit. Jedním z nich je jev ztráty heterozygozyty (LOH – loss of heterozygozyty), jinýmy slovy, ztráty půlky HLA genů a tím pádem jejich vazebného repertoáru. Jak moc je takové “zahození” břímě HLA účinné lze ilustrovat tím, že se vyskytuje např. u 40% případů rakoviny plic a 25% rakoviny tlustého střeva. Evidentně na tom něco je, a poskytuje to nádorovým buňkám selekční výhodu, cizelovanou selekčním tlakem. Úplná ztráta HLA je také častá možnost, ačkoliv imunitní systém proti tomu má své mechanismy, nádorové buňky mají zase mechanismy proti těmto mechanismům (inhibiční signalizace směrem k NK buňkám). Další možností je regulací genové exprese opatrně snížit expresi HLA tak, aby to pod dohledem imunitního systému ještě prošlo, ale zároveň se snížila účinnost při vystavování potenciálních neoantigenů.

Na blogpost to je myslím dostatečně dlouhé, takže bioinformatickým nástrojům pro genotypování a další analýzu HLA budu muset věnovat jiný text.