Je čas na další pracovně-terapeutický blogpost o seriózních věcech.

Možná jste si někdy všimli, že dvě z dvaceti základních proteinogenních aminokyselin se  jmenují podle chřestu – asparagin a asparagová kyselina. Je to samozřejmě způsobené tím, že první z nich, asparagin, vlastně dokonce úplně první izolovaná aminokyselina, byla objevena ve šťávě z chřestu.

Jako o všech aminokyselinách, i o téhle by se dalo mnoho napsat z pohledu metabolických drah v nichž se vyskytuje, strukturní biologie a role které plní v struktuře proteinů, atd. To co je zásadní je, že je to jedna z aminokyselin, která není “esenciální”, naše buňky si jej dovedou samy vytvořit z asparagové kyseliny, a k té už vede metabolických drah více (metabolické enzymy ji dovedou vytvořit z další aminokyseliny alaninu, nebo taky z oxaloacetátu, což je meziprodukt hned několika klíčových metabolických drah).

Vznik asparaginu z asparagové kyseliny katalyzuje enzym asparagin sytetáza. Vzhledem k tomu, že za normálního stavu to v těle funguje tak, že některé buňky asparagin spíše vytvářejí a jiné spíše spotřebovávají, pokud se někde zjeví nádorové buňky, jsou často spíše z hlediska své genové exprese zamřeny spíše na spotřebu než na syntézu, pokud to napíšu hodně mírně. Vlastně velmi často velmi ochotně “zapomenou” že by se měly zabývat nečím tak energeticky náročným jako syntéza stavebních kamenů bílkovin, a asparagin sytetáza je jeden z enzymů, který je první na ráně: nádorové buňky jeho expresi velmi výrazně sníží, nebo dokonce umlčí. Z pohledu metabolismu asparaginu se tak stávají auxotrofy, kteří spoléhají na vnější zdroje.

Tuto auxotrofii lze terapeuticky využít. Jedním způsobem je upřít takovým nádorovým buňkám přístup k asparaginu. K tomu jde využít bakteriální enzym asparaginázu. Asparagináza aplikovaná nitrožilně vyžere asparagin v cirkulaci, respektive přemění jej na asparagovou kyselinu. Pro většinu buněk to není problém a pro svou potřebu si asparagin vytvoří, ale nádorové buňky se nízkou nebo nulovou expresí asparagin syntetázy to vyhladoví, zpomalí jejich růst, eventuelně navodí buněčnou smrt.

Tímto způsobem se typicky asparaginázová terapie využívá k léčbě akutní lymfoblastické leukémie (ALL) u dětí již od 70. let a přispěla k zvyšující se úspěšnosti léčby dětských ALL. To že tu o ní píšu je samozřejmě kvůli tomu, že si o ní potřebuju zjistit základní fakta, a to kvůli hledání vhodných cílů u buněčného modelu jednoho nádorového onemocnění. Nemůžu teda říct, že profil těchto buněk odpovídá popisu modelového využití a k asparagináze mě dovedla zvýšená exprese jednoho z membránových transportérů, který transportuje mimo jiné asparagin.

Asparaginázu už jsem měl možnost i otestovat a nejdřív mě trochu překvapilo, že u nejvyšší použité koncentrace dokonale vyhubí i kontrolní buňky, u kterých jsem očekával nižší citlivost. Vysvětlení je nasnadě: asparagináza neni jen specificky asparagináza, ale také glutamináza. Asparagin a glutamin jsou hodně podobné aminokyseliny, takže se není co divit. Jenže zatímco ne každá buňka je auxotrof pro asparagin, pro glutamin už víceméně ano. Rozdíl je ale v množství těchto aminokyselin v typickém médiu. Za použití rozumných koncentrací (které není snadné trefit) by tedy měla asparagináza vyžrat všechen asparagin a nějaký glutamin nechat. Při skutečné terapii pacientů může být naopak glutaminolytická aktivita prospěšná, protože pak takticky brání resistenci buněk, které přeci jen dokážou asparagin syntetizovat. Aspoň něco takového naznačují oni.